Keşif
Biyobenzer geliştirme:
biyolojik ürünler ve biyobenzerler 101
İlaç geliştirme sürecinin içinden
Amgen, her bir biyobenzer için özelleştirilmiş sıkı bir gelişim süreci uygular. Öncelikle referans ürünün özelliklerini iyice anlamamız şarttır. Bunu yapmak için:
- Hem hastalık hem de referans ürünle alakalı olarak literatür incelemesi yapıyoruz
- Biyobenzer ilaçlarımızı üretirken, üretilmesi aynı düzeyde yüksek hassasiyet gerektirdiği için yenilikçi ilaçlarımızı üreten aynı bilim insanlarından ve modern teknolojiden yardım alıyoruz.
REFERANS BİYOLOJİK ÜRÜNLER1
Mevcut referans biyolojik ürünlerin maliyeti sağlık uzmanları, hastalar ve sigorta kurumları için önemli bir sorundur.
BİYOBENZERLER1,2
Doktorların yeterince benimsemesine ve hastaların kabulüne bağlı olarak, kaliteli biyobenzerler sağlık sisteminde potansiyel tasarruf fırsatları sunar.
Referans biyolojik ürünlerle ilgili uzun vadeli çalışmalar ve gerçek dünya deneyimi, sağlık uzmanlarının beklenen yan etkilerin daha fazla farkında olmalarına yardımcı olabilir. Bu ürünlerle ilgili geçmiş, klinik veriler ve somut deneyimler, bunlarla ilgili çok az şeyin bilinmediği anlamına geliyor.
Bir biyobenzeri pazar onayı için değerlendirmede sağlam bir kanıtlar bütünlüğü kullanılmalıdır; bu bütünlük içinde, yapı, işlev, hayvan toksisitesi ve insan farmakolojisiyle ilgili sıkı bir değerlendirme ve güvenliliği, etkinliği ve immünojenisiteyi değerlendirmek için klinik çalışmalar yer alır.
Bu deneyim sayesinde, sağlık uzmanları markalı biyolojik ürünlerin etkinliğinden de emin olur çünkü hastalarında ve klinik verilerde sonuçları görmüşlerdir.
Kanıtlar bütünlüğü güvenliliğin, etkinliğin ve immünojenisitenin sıkı bir değerlendirmesini kapsar.
Amgen, her bir biyobenzer için özelleştirilmiş sıkı bir gelişim süreci uygular. Öncelikle referans ürünün özelliklerini iyice anlamamız şarttır. Bunu yapmak için:
- Hem hastalık hem de referans ürünle alakalı olarak literatür incelemesi yapıyoruz
- Biyobenzer ilaçlarımızı üretirken, üretilmesi aynı düzeyde yüksek hassasiyet gerektirdiği için yenilikçi ilaçlarımızı üreten aynı bilim insanlarından ve modern teknolojiden yardım alıyoruz.
Kritik kalite özellikleri (KKÖ’ler)
Jenerikler ve biyobenzerler arasındaki farklılıklar:
- Jenerik bir ilaç tanımı itibariyle referans ilacının tam bir kopyasıdır.3
- Jenerik bir ürün referans ürünle aynı kimyasal yapıya sahip olmalıdır ve geliştirilmesi ortalama 3-5 yıl sürer. Her biyobenzerde ise benzerliği kanıtlama konusunda jenerik için ihtiyaç duyulandan daha fazla kanıt gerekir ve geliştirilmesi ortalama 8-10 yıl sürer.3-5
- Üretim sürecinin bir parçası olarak jenerikler yaklaşık 50 kalite güvence testi gerektirirken, biyobenzerler dahil olmak üzere biyolojik ürünler karmaşıktır ve potens, saflık ve kalite güvencesi için yaklaşık 250 test gerektirebilir.6
- Jeneriğin aksine bir biyobenzer, referans ürünüyle aynı olmayacaktır.3
- Biyobenzerler referans biyolojik ürünlere “çok benzer” olurlar, klinik olarak anlamlı bir fark yoktur fakat yine de birebir kopyası değildirler.3
Sonra kritik kalite özelliklerini (KKÖ’ler) belirlemek amacıyla ürünü, detaylı analitik testlere tabi tutuyoruz. Bu özellikler8:
- İlacın güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği için kritik öneme sahiptir.
- Ayrıca primer yapı, üst seviye protein yapısı, reseptör bağlayıcı özelliğe sahip ve immunokimyasal özellikler, stabilite, biyolojik fonksiyon, genel özellikler ve yardımcı maddeler, karbonhidratların bağlanması ve uygun moleküler katlamayı içerir ancak bunlarla sınırlı değildir.2
Bilim insanları genel olarak, biyobenzerlerin 100'den fazla özelliğini referans ürün ile kıyaslayarak değerlendirir; bu değerlendirmede, yüksek kaliteye sahip bir biyobenzer üretmek için en önemli özelliklerin hangileri olduğu belirlenir.9 Referans ürünün yalnızca gen dizilimi bilinir, bu yüzden üretim işleminin tam olarak aynısını yapmak mümkün değildir. Biyobenzer ilacın özelliklerinin referans ürünün özellikleri ile birebir aynı olma ihtimali çok düşüktür. Biyobenzerler mevcut lisanslı biyolojik ürünlerle büyük ölçüde benzerlik gösteren ve güvenlik ve etki açısından klinik olarak ciddi bir fark göstermeyen biyolojik ilaçlardır.2,10
Jenerikler ve biyobenzerler arasındaki farklılıklar:
- Jenerik bir ilaç tanımı itibariyle referans ilacının tam bir kopyasıdır.3
- Jenerik bir ürün referans ürünle aynı kimyasal yapıya sahip olmalıdır ve geliştirilmesi ortalama 3-5 yıl sürer. Her biyobenzerde ise benzerliği kanıtlama konusunda jenerik için ihtiyaç duyulandan daha fazla kanıt gerekir ve geliştirilmesi ortalama 8-10 yıl sürer.3-5
- Üretim sürecinin bir parçası olarak jenerikler yaklaşık 50 kalite güvence testi gerektirirken, biyobenzerler dahil olmak üzere biyolojik ürünler karmaşıktır ve potens, saflık ve kalite güvencesi için yaklaşık 250 test gerektirebilir.6
- Jeneriğin aksine bir biyobenzer, referans ürünüyle aynı olmayacaktır.3
- Biyobenzerler referans biyolojik ürünlere “çok benzer” olurlar, klinik olarak anlamlı bir fark yoktur fakat yine de birebir kopyası değildirler.3
Sonra kritik kalite özelliklerini (KKÖ’ler), belirlemek amacıyla ürünü, detaylı analitik testlere tabi tutuyoruz. Bu özellikler 88:
- İlacın güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği için kritik öneme sahiptir.
- Ayrıca primer yapı, üst seviye protein yapısı, reseptör bağlayıcı özelliğe sahip ve immunokimyasal özellikler, stabilite, biyolojik fonksiyon, genel özellikler ve yardımcı maddeler, karbonhidratların bağlanması ve uygun moleküler katlamayı içerir ancak bunlarla sınırlı değildir.2
Bilim insanları genel olarak, biyobenzerlerin 100'den fazla özelliğini referans ürün ile kıyaslayarak değerlendirir; , bu değerlendirmede, yüksek kaliteye sahip bir biyobenzer üretmek için en önemli özelliklerin hangileri olduğu belirlenir.9 Referans ürünün yalnızca gen dizilimi bilinir, bu yüzden üretim işleminin tam olarak aynısını yapmak mümkün değildir. Biyobenzer ilacın özelliklerinin referans ürünün özellikleri ile birebir birebir birebir aynı olma ihtimali çok düşüktür. Biyobenzerler mevcut lisanslı biyolojik ürünlerle büyük ölçüde benzerlik gösteren ve güvenlik ve etki açısından klinik olarak ciddi bir fark göstermeyen biyolojik ilaçlardır.2,10
Kaliteli klon oluşturma
Aşağıdaki adımlardan oluşan kapsamlı bir tarama süreci kullanılır:
- Biyobenzer tasarımı ve geliştirilmesi, bir hedef kalite profili oluşturmak için referans ürünün yapısı ve işlevi ile ilgili derinlemesine bir kavrayış gerektirir.
- Hedef ürün kalite profiline göre istenen proteini üretme konusunda beklenen yeteneklerine bağlı olarak çeşitli konak hücre dizileri değerlendirilir.
- Bu ön değerlendirmede seçilen potansiyel konak hücreleri, bir sonraki adımda ürünü çoğaltma yeteneklerine bağlı olarak da değerlendirilecektir.
- Bu adım biyolojik ürünün üretilmesini kapsar.
- Transfeksiyon biyolojik ürünün DNA’sının konak hücresine yerleştirilerek çok sayıda klon oluşturulmasını ifade eder. Daha sonra her bir klon DNA’yı okuyup DNA sekansına bağlı olarak protein biyolojik ürününü (potansiyel biyobenzeri) üretir.
- Bilim insanları artık biyobenzerin çeşitli versiyonlarını klonlar halinde geliştirmektedir.
- Biyobenzerler değerlendirilip referans ürünle benzerlik açısından karşılaştırılır; daha sonra biyobenzer ilacın gelecekteki tüm üretiminde kullanılmak üzere tek bir en iyi klon seçilir.
- Bu adım bilimsel analiz araçlarıyla kapsamlı testler yapılmasını gerektirir.
Amgen, binlerce hücre arasından umut vaat eden bir klonu oluşturmak ve seçmek için gerekli olan kapsamlı bilimsel yetkinliklere sahiptir. İdeal klon, referans ürün ile biyobenzeri arasında klinik olarak anlamlı farklılıkların bulunmamasını sağlamak amacıyla, referans ürünün biyolojik fonksiyonuna olabildiğince yakın olan antikoru üretir.
Aşağıdaki adımlardan oluşan kapsamlı bir tarama süreci kullanılır:
- Biyobenzer tasarımı ve geliştirilmesi, bir hedef kalite profili oluşturmak için referans ürünün yapısı ve işlevi ile ilgili derinlemesine bir kavrayış gerektirir.
- Hedef ürün kalite profiline göre istenen proteini üretme konusunda beklenen yeteneklerine bağlı olarak çeşitli konak hücre dizileri değerlendirilir.
- Bu ön değerlendirmede seçilen potansiyel konak hücreleri, bir sonraki adımda ürünü çoğaltma yeteneklerine bağlı olarak da değerlendirilecektir.
- • Bu adım biyolojik ürünün üretilmesini kapsar.
- Transfeksiyon, çok sayıda klon oluşturarak biyolojik ürün DNA'sının konak hücreye yerleştirilmesini ifade eder. Ardından her bir klon, DNA'ları okur ve DNA dizilimine dayalı olarak biyolojik ürünün proteinini, yani potansiyel biyobenzeri üretir.
- Bilim insanları artık biyobenzerin çeşitli versiyonlarını klonlar halinde geliştirmektedir.
- Biyobenzerler değerlendirilip referans ürünle benzerlik açısından karşılaştırılır; daha sonra biyobenzer ilacın gelecekteki tüm üretiminde kullanılmak üzere tek bir en iyi klon seçilir.
- Bu adım bilimsel analiz araçlarıyla kapsamlı testler yapılmasını gerektirir.
Amgen has the deep scientific capabilities needed to create and select a promising clone from literally thousands of cells. The optimal clone produces the antibody that matches the biological function of the reference product as closely as possible to ensure there are no clinically meaningful differences between the reference product and its biosimilar.
Sürecin kusursuzlaştırılması
Klon seçildikten sonra biyobenzeri en etkili biçimde üretmek ve referans ürüne benzerliğini sağlamak üzere ilaca özel bir süreç tasarlıyoruz. Bunun gerektirdikleri şunlardır2,10:
- Hücre çoğalması koşullarına ilişkin derinlemesine analizler
- Biyobenzerin hücreden toplanması
- Biyobenzerin daha rafine hale getirilmesi
Referanslar: 1. Boccia R, Jacobs I, Popovian R, de Lima Lopes G Jr. Can biosimilars help achieve the goals of US health care reform? Cancer Manag Res. 2017;9:197-205. 2. US Food and Drug Administration. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product: Guidance for Industry. www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm291128.pdf. Yayınlanma Tarihi: Nisan 2015. Erişim Tarihi: 23 Nisan 2018. 3. Camacho LH, Frost CP, Abella E, Morrow PK, Whittaker S. Biosimilars 101: considerations for U.S. oncologists in clinical practice. Cancer Med. 2014;3:889-899. 4. US Food and Drug Administration. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product: Guidance for Industry. www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm291134.pdf. Yayınlanma Tarihi: Nisan 2015. Erişim Tarihi: 23 Nisan 2018. 5. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008;19:411-419. 6. U.S Federal Trade Commission. Emerging Health Care Issues: Follow-On Biologic Drug Competition: A Federal Trade Commission Report. www.ftc.gov/reports/emerging-health-care-issues-follow-biologic-drug-competition-federal-trade-commission-report. Yayınlanma Tarihi: Haziran 2009. Erişim Tarihi: 23 Nisan 2018. 7. EuropaBio. Guide to biological medicines: a focus on biosimilar medicines. www.medicinesforeurope.com/wp-content/uploads/20l6/03/WC500020062.pdf. Yayınlanma Tarihi: 2012. Erişim Tarihi: 23 Nisan 2018. 8. Vulto AF, Jaquez OA. The process defines the product: what really matters in biosimilar design and production? Rheumatology. 2017;56:iv14-iv29. 9. Blauvelt A, Cohen AD, Luig L, Vender R, van der Walt J, Wu JJ. Biosimilars for psoriasis: preclinical analytical assessment to determine similarity. Br J Dermatol. 2016;174:282-286. 10. Desanvicente-Celis Z, Gomez-Lopez A, Anaya J-M. Similar biotherapeutic products: overview and reflections. lmmunother. 2012;4:1841-1857. 11. Conner J, Wuchterl D, Lopez M, et al. The biomanufacturing of biotechnology products. In: Shimasaki C, ed. Biotechnology Entrepreneurship: Starting, Managing, and Leading Biotech Companies. Waltham, MA: Academic Press; 2014:351-385. 12. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of biological drug therapies. Drugs. 2011;71:1527-1536. 13. Ramanan S, Grampp G. Drift, evolution, and divergence in biologics and biosimilars manufacturing. BioDrugs. 2014;28:363-372.